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问题9：体外膜氧合（ECMO）是否可以应用于重症成人ARDS患者？
推荐意见：我们建议给予重度ARDS患者机械通气联合ECMO治疗（弱推荐，中级证据质量）；建议给予新型甲型H1N1流感所致的重度ARDS患者机械通气联合ECMO治疗（弱推荐，极低级证据质量）。
问题背景：ECMO是ECLA技术中的一种，在临床中应用已有30多年历程，主要用于部分或完全替代患者心肺功能，让其充分休息，同时能保证全身重要脏器的氧供[]。
目前它在新生儿领域中的应用较为广泛，但在成人患者中的应用仍存有争议，尤其对于传统呼吸支持效果较差的重度ARDS患者。
此外，年爆发流行的新型甲型H1N1流感患者易进展为重度ARDS，常规正压机械通气无法纠正其严重的低氧血症和二氧化碳潴留[-]。
有临床研究显示，ECMO是治疗该类患者非常有效的呼吸支持方式，能挽救70%～80%重症患者的生命[]。ECMO在该类患者中的成功应用也促进了ECMO技术在临床中的广泛开展。
证据概要：20世纪90年代以后仅有1项RCT研究（CESAR研究）[]报道了ECMO对于重症ARDS病死率的影响，入选患者随机接受ECMO治疗（90例）和传统通气治疗（90例）。ECMO组采用静脉-静脉（V-V）ECMO治疗方式，在ECMO治疗中逐渐降低呼吸机支持水平让肺脏充分休息，传统通气组建议使用小潮气量（4～8ml/kg）通气。
结果发现，ECMO组中6个月内存活且无严重致残患者的比例显著高于传统有创通气组（63%比47%，P=0.03），同时ECMO组与传统有创通气组相比6个月内病死率有降低趋势（37%比45%，P=0.07），但ECMO治疗相比传统有创通气治疗延长了住ICU/住院时间，增加了医疗相关的费用。
目前针对该临床问题的RCT研究仅此1项，但由于样本例数较少，证据质量评价存在不精确性，因此整体证据质量评价为中级。
近期，Zangrillo等[]的Meta分析纳入了共例ECMO支持的新型甲型H1N1流感所致ARDS患者，提示应用ECMO是治疗新型甲型H1N1流感所致ARDS患者的有效且可行的呼吸支持手段，但由于研究间异质性较大，患者的病死率波动于8%～65%，整体住院病死率为28%（95%CI：18%～37％，I2=64%）。
年，Munshi等[]对ECMO治疗急性呼吸衰竭的10项临床研究进行了Meta分析，亚组分析发现ECMO能显著降低新型甲型H1N1流感所致ARDS患者（例）的病死率（RR=0.62，95%CI：0.45～0.80）。
虽然上述2项Meta分析显示了ECMO在该类患者中的优势，但纳入文献质量并不高。为此，我们重新进行文献检索，共检索出2项设计严谨的队列研究，均应用了倾向分数配对（propensityscorematching）的方法。
年，Noah等[]发现，应用ECMO治疗新型甲型H1N1流感所致的重度ARDS病死率显著低于传统有创通气（24.0%比46.7%，P=0.）；
但年Pham等[]未能得出类似结论（ECMO组和传统有创通气组病死率分别为50%和40%，P=0.44）。我们对上述2项研究[-]进行了Meta合并，最终发现ECMO不能改善新型甲型H1N1流感所致的重度ARDS患者的病死率［随机模型，比值比（OR）=0.72，95%CI：0.18～2.87，P=0.64］。
因该2项研究的异质性（I2=86%）很大，故给予降1级处理，最终证据质量水平评价为极低级（附录3.8、4.8）。
临床实施：虽然目前有1项RCT研究支持早期应用ECMO治疗重症ARDS患者，但ECMO技术具有操作复杂、人员水平要求高、需多学科合作、并发症多且严重、费用高等特点[]，临床医师在决定进行ECMO治疗时一定要综合考虑上述因素，还须与患者及其家属充分沟通，切不可盲目开展ECMO技术，必要时可转至有丰富ECMO临床经验的单位。
对于重症ARDS患者，目前ECMO是重症ARDS患者在传统治疗措施失败后的最终补救措施。
一般认为，当重症ARDS患者满足下述条件时可考虑实施ECMO[]：采用肺保护性通气并且联合肺复张、俯卧位通气和HFOV等处理，在纯氧条件下，PaO2/FiOmmHg，或肺泡-动脉氧分压差mmHg；通气频率35次/min时，pH7.2且平台压30cmH2O；年龄65岁；机械通气时间7～10d；无抗凝禁忌。
另外，ECMO的成功实施取决于多方面因素，具体操作和管理规范请参见中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症医学学组于年发表的《体外膜氧合治疗成人重症呼吸衰竭临床操作推荐意见》[]。
问题10：体外CO2清除技术是否可以应用于重症成人ARDS患者？
推荐意见：重症ARDS患者目前不宜常规应用体外CO2清除技术（UG，中级证据质量）。
问题背景：虽然肺保护性通气策略能显著改善ARDS患者的临床转归，但有研究显示33%重症ARDS患者在小潮气量通气时肺组织亦会出现过度充气和肺部炎性反应水平显著增高的现象[61]。
为减少此类患者VALI的发生，有必要进一步降低潮气量或吸气压[58,60]，即采用“超保护性通气策略”[59]，其主要内容包括超小潮气量（≤4ml/kg，一般在2～4ml/kg）通气、平台压≤20～25cmH2O和高PEEP维持肺泡复张等[-]，同时联用体外CO2清除技术（ECCO2R）应对严重的CO2潴留[58]。
ECCO2R通过体外循环方式清除体内CO2，降低呼吸机支持水平，降低VALI的发生，以期进一步改善患者预后。它主要包括无泵的动静脉ECLA系统（pECLA）和有泵的静脉-静脉方式二氧化碳清除技术（VV-ECCO2R）。
早期临床研究未能证实ECCO2R的有效性[]。近年来，随着相关ECLA设备和技术的发展，该技术逐渐被尝试应用于临床，在部分中重度ARDS患者中已显示出一定的应用前景。
证据概要：目前关于ECCO2R治疗ARDS的相关临床研究较少，多为病例报道和回顾性研究。
年，Zimmermann等[]发表了应用pECLA治疗51例中重度ARDS患者（70mmHgPaO2/FiOmmHg，pH7.25）的前瞻性临床研究，结果发现该技术能显著降低CO2水平，治疗2h后PaCO2由使用前73mmHg下降至44mmHg，VT和平台压显著降低，并发症发生率为11.9%，病死率为49％。
同年，Terragni等[58]发表了另1项关于VV-ECCO2R治疗重症ARDS的前瞻性研究，也得到了与上述研究相似的结果。在应用VV-ECCO2R治疗后，除PaCO2和pH明显改善外，潮气量由6ml/kg降低至4ml/kg，肺过度充气和肺部炎症反应亦明显减轻。
该研究中VV-ECCO2R利用很低的血流量（～ml/min，心输出量的5～10%）即可达到有效清除CO2的目的，并且未发现与患者相关的严重并发症。
关于该项技术的RCT研究较少，经过文献检索，共发现2项RCT研究[,]，但都因提前终止而增加了文献的实施偏倚风险。
最早的RCT研究发表于年，研究发现与传统机械通气相比，ECCO2R并未能降低ARDS患者30d病死率（ECCO2R组与传统通气组为67%比58%）[]；但该研究中ECCO2R组患者出现了非常严重的出血并发症。
年，Bein等[]在利用pECLA治疗ARDS患者的另1项RCT研究中发现，与6ml/kg的VT机械通气策略相比，超小潮气量机械通气（约3ml/kg）联合pECLA治疗并未改善ARDS患者28d/60d内的无通气辅助时间，也未能显著降低住院病死率，但亚组分析中发现ECCO2R能显著增加PaO2/FiO2mmHg患者的无通气辅助时间；仅3例（7.5%）患者出现ECCO2R相关的并发症。整合上述数据发现，ECCO2R技术未能降低ARDS患者随访结束病死率（RR=1.15，95%CI：0.72～1.83，P=0.57）。
但由于2项研究都出现了实施偏倚，因此，整体证据质量给予降1级处理，最终评为中级证据质量（附录3.9、4.9）。
临床实施：由上述研究可知，目前证据暂不能支持该技术在临床中的常规应用。对于中重度ARDS患者，体外CO2清除技术可能会增加28d/60d内的无通气辅助时间，但仍需大规模的临床研究进一步证实。
此外需注意的是，作为ECLA技术中的一种，由于该技术对设备和人员要求都较高、可借鉴的临床经验少、并发症严重和医疗费用昂贵等问题，具有丰富ECLA技术经验的单位可尝试应用。
问题11：HFOV是否可以应用于重症成人ARDS患者？
推荐意见：我们建议ARDS患者机械通气时不应常规采用HFOV（弱推荐，中级证据质量）。
问题背景：HFOV是一种完全迥异于传统机械通气的呼吸支持方式，气道内气体在设定的平均气道压力水平上进行高频振荡，从而产生小于解剖死腔的潮气量（1～4ml/kg）和高通气频率（3～15Hz，即～次/min）。
在理论上，HFOV是一种理想的肺保护性通气策略，通过较高的平均气道压持续维持肺泡开放，改善氧合；同时因其潮气量很小能避免肺泡过度牵张，减轻VALI的发生。
虽然前期研究显示了HFOV可能会降低ARDS患者的病死率[]，但近期发表的2项大样本RCT研究（OSCILLATE研究[]和OSCAR研究[]）却未能显示它的优势。因此，是否可以常规应用HFOV治疗ARDS患者成为争论的焦点。
证据概要：早期动物实验及小样本观察性研究显示，HFOV作为补救措施能显著改善传统机械通气方式失败的ARDS患者氧合[-]。此后发表的RCT研究也证实了HFOV在改善氧合方面的优势[-]，Meta分析还发现早期HFOV治疗可能会改善ARDS患者的病死率[]。
但年同时发表的2项大规模多中心RCT研究[-]和此后的3项Meta分析[-]均显示，相对于传统机械通气组，HFOV组虽然可以短期内改善ARDS患者的氧合，但不能降低ICU病死率、住院病死率或30d病死率。OSCILLATE研究[]在入选例患者后因HFOV显著增加病死率而提前终止，HFOV组和传统机械通气组住院病死率分别为47%和35%（RR=1.33，95%CI：1.09～1.64，P=0.）。
该研究还发现HFOV组患者镇静剂、神经肌肉阻滞剂、血管活性药物的使用均显著高于对照组。
共纳入例ARDS患者的OSCAR研究[]发现HFOV组（例）与对照组（例）在30d病死率中的差异无统计学意义，分别为41.7%和41.1%。
导致2项研究结果差异的原因可能来自不同的HFOV操作方案，导致OSCILLATE研究的平均气道压显著高于OSCAR研究[（31±2.6）比（26.9±6.2）cmH2O]，从而出现严重的循环抑制和大量镇静肌松药的应用。
虽然近期有高质量的Meta分析发表，但其中纳入了联合气管内吹气和HFOV治疗的研究[]。为了仅验证HFOV的独立效果，我们重新进行了文献检索，最终检出7项高质量的RCT研究。
经过数据整合后，我们发现HFOV虽可以显著降低严重低氧血症的发生，但不能改善患者随访结束时病死率（RR=1.08，95%CI：0.96～1.22，P=0.18）和ICU病死率（RR=1.08，95%CI：0.82～1.43，P=0.59）；而且还会延长机械通气时间、增加低血压的发生和增加肌松药的使用。
由于在关键指标病死率的评价中，存在结果异质性（I2=50%），不同研究中HFOV策略也存在差异，因此，最终针对该临床问题的整体证据质量评价为中级（附录3.10、4.10）。
临床实施：由以上数据可知，HFOV未能改善ARDS病死率，而且可能会增加其相关并发症的发生，因此，HFOV目前不能常规应用于ARDS患者。
尽管如此，多数研究均显示HFOV能显著降低难治性低氧血症的发生，因此，对于有丰富经验的单位，HFOV仍可以作为ARDS患者出现难治性低氧血症的补救措施。
在临床实施中，为改善HFOV治疗效果和降低其相关并发症的发生应注意以下几点：
①患者选择。ARDS患者病因很复杂，肺部损伤程度也不一致，因此，不同患者对HFOV治疗可能会存在不一样的反应。有研究发现，HFOV更能显著改善肺外源性ARDS患者的氧合，可能与该类患者的肺可复张性高有关[-]。HFOV能稳定肺泡的开放状态，减少肺泡周期性复张和萎陷，因而可能对伴发气胸的ARDS患者有益[]。另外，在患者选择方面，患者的原发病、病变程度和循环状态等因素都是需要考虑的因素。
②参数设置。目前对于最佳的HFOV参数设置尚无统一标准，但前期研究提示HFOV应避免较高的平均气道压（尽量30cmH2O），同时尽量增加振荡频率（7Hz），减少循环抑制和肺泡过度充气[]。
③尝试联合应用其他通气策略（如俯卧位和RM等）以期发挥其叠加效应来改善临床效果，但关于此方面的临床研究还较少。
④注意严密监测HFOV相关并发症的发生，若有条件可进行右心功能的监测[]。一旦发现HFOV无效或病情恶化，应立即改换为其他通气方式。
问题12：吸入NO治疗是否可以应用于重症成人ARDS患者？
推荐意见：我们建议ARDS患者不应常规应用吸入NO治疗（弱推荐，中级证据质量）。
问题背景：吸入NO因能选择性地扩张肺血管和改善通气血流比而常应用于ARDS患者以纠正低氧血症。虽然吸入NO能显著改善生理学指标，但对临床转归的影响仍不明确。
证据概要：年首次报道NO具有舒张血管的作用[]。年首次将吸入NO用于ARDS患者的治疗，吸入24mg/m3的NO可使肺动脉压下降7mmHg，肺内分流降低5%，PaO2/FiO2增加47mmHg[]。
目前流行病学调查发现有7%的ARDS患者曾使用过吸入NO治疗。虽然吸入NO能改善ARDS患者的氧合，但多项RCT研究表明吸入NO并不改善患者住院病死率[-]。1项RCT研究的随访数据表明吸入NO亦不能改善患者的1年生存率[]。
相反，有研究发现，长时间吸入NO治疗可能会增加患者肾损伤的发生。Taylor等[]发现吸入NO治疗组发生肌酐30mg/L的比例明显增加。
Dellinger等[]发现吸入NO组患者需要肾脏替代治疗的比例也明显增加。近期，1篇系统综述表明急性呼吸衰竭患者在接受吸入NO治疗后急性肾损伤风险增加1.4倍[]。另外需注意的是，吸入NO治疗的费用昂贵，每日费用在0～美元[-]。
由于最近的Meta分析中含有儿童的数据，我们对该临床问题进行了重新检索，共检索出仅纳入成人患者的5项RCT研究[-]。
通过数据整合，我们发现，吸入NO治疗虽然能显著改善患者氧合，但未能改善患者住院病死率（RR=1.17，95%CI：0.92～1.48，P=0.21），而且能显著增加肾功能损伤的风险（RR=2.03，95%CI：1.37～3.01，P=0.）。
在关键结局指标的证据评价中，住院病死率的95%CI上线跨过了1.25临床决策阈值，存在不精确性而给予降1级处理，最终整体证据质量评价为中级（附录3.11、4.11）。
临床实施：由以上数据可知，吸入NO治疗未能改善ARDS患者病死率，并且增加患者肾损伤发生风险，医疗费用较高，因此，吸入NO治疗不能常规用于ARDS患者。
但在临床实践中，吸入NO能显著改善患者氧合，对于临床应用吸入NO经验丰富的单位可将其作为重症ARDS患者难治性低氧血症的补救措施。
四、未来研究方向为进一步降低ARDS患者病死率，机械通气仍将是未来研究的重点领域之一。结合目前的研究现状，我们认为此后的相关研究应集中在以下几个方面：
（1）VALI的发生机制研究，是开展肺保护性通气的关键；
（2）ARDS患者病因很复杂，肺部病变在个体间差异巨大，因此，如何个体化设置参数以达到最佳肺保护是亟待解决的关键问题之一；
（3）ECLA技术是目前新型的、发展迅速的呼吸支持技术，如何进一步提高该技术的安全性和有效性以及如何开发更简便、安全而有效的ECLA技术亦是未来研究的重点内容；
（4）不同的通气策略有不同的优势，进一步明确其各自的适应人群是我们未来需考虑的重要问题之一；
（5）不同通气策略间的联合是否会产生叠加效应，亦是我们探索的方向。
指南制定委员会成员：
首席专家：王辰（医院呼吸与危重症医学科首都医科大学呼吸病学系国家呼吸系统疾病临床研究中心）
工作组成员（排名不分先后）：詹庆元、夏金根、*絮、*琳娜（医院呼吸与危重症医学科）；滕佳梅（医院图书馆）；黎毅敏、江梅、席寅（呼吸疾病国家重点实验室广州医院重症医学科）；解立新、王宽、肖坤（医院呼吸与危重症医学科）；刘嘉琳、潘婷婷（上海交通大医院重症医学科）；罗红、覃庆武（医院呼吸与危重症医学科）；孙兵、贺航咏、王睿（首都医科医院呼吸与危重症医学科）；段均（重庆医院呼吸与危重症医学科）；王胜锋（北京大学公共卫生学院）；张渊（加拿大MacMaster大学临床流行病与卫生统计学系）
专家组成员（排名不分先后）：王辰、詹庆元（医院呼吸与危重症医学科）；张波（医院呼吸与危重症医学科）；解立新（医院呼吸与危重症医学科）；黎毅敏（呼吸疾病国家重点实验室广州医院重症医学科）；曹照龙（医院呼吸与危重症医学科）；曹志新、马迎民（首都医科医院呼吸与危重症医学科）；曾勉（医院内科ICU）；崔恩海（医院呼吸与危重症医学科）；崔俊昌（医院呼吸与危重症医学科）；丁毅鹏（医院急诊科）；董宇超（医院呼吸与危重症医学科）；*宏（华中科技大学同医院呼吸与危重症医学科）；蒋进*（医院呼吸科）；李琦（医院呼吸与危重症医学科）；李爱民（医院呼吸与危重症医学科）；李燕明（医院呼吸与危重症医学科）；刘嘉琳（上海交通大医院重症医学科）；罗红（医院呼吸与危重症医学科）；马晓春（中国医院重症医学科）；赵洪文（中国医院呼吸内科）；上官红（医院呼吸内科）；吴大玮（医院重症医学科）；宋立强（医院呼吸与危重症医学科）；孙兵（首都医科医院呼吸与危重症医学科）；孙耕耘（安徽医院呼吸内科）；孙武装（医院呼吸与危重症医学科）；王导新（重庆医院呼吸与危重症医学科）；王京岚（医院呼吸内科）；邢丽华、许爱国（医院呼吸与危重症医学科）；徐思成（新疆医院呼吸ICU）；阎锡新（医院呼吸与危重症医学科）；杨敬平（内蒙古医院医院呼吸与危重症医学科）；余红（医院呼吸与危重症医学科）；张红（医院呼吸和危重症医学科）；张健鹏（医院呼吸与危重症医学科）；赵蓓蕾（医院呼吸与危重症医学科）；周庆涛（医院呼吸与危重症医学科）；朱光发（首都医科医院呼吸与危重症医学科）
注：本指南所有附录内容请见《中华医学杂志》网站（